近日，中藥學(xué)院戴岳教授團隊在藥學(xué)學(xué)科頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（IF: 14.7）和綜合學(xué)科一流期刊Journal of Advanced Research（IF: 11.4）相繼發(fā)表激活雌激素受體β（ERβ）改善炎癥性腸?。?/span>IBD）的系列研究成果。
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），傳統(tǒng)療法主要依賴抗炎藥物和免疫抑制劑，但大多療效一般，難以阻止疾病的進展和復(fù)發(fā)。究其原因，可能是由于這些藥物對黏膜創(chuàng)面無直接影響，腸道抗原持續(xù)入侵固有層，導(dǎo)致腸道炎癥遷延不愈。而實現(xiàn)黏膜愈合的UC患者的并發(fā)癥發(fā)生率、住院風(fēng)險和手術(shù)干預(yù)率均顯著降低，表明黏膜愈合是UC治療的終極目標(biāo)，黏膜愈合促進劑值得期待。臨床資料顯示，雌激素水平與UC疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，ERβ為腸道中雌激素受體的主要形式，其是否/如何促進黏膜愈合尚未見研究。
研究團隊首次報道，UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞ERβ活化水平與黏膜愈合程度呈顯著正相關(guān)。采用DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎和活檢引起的小鼠結(jié)腸機械損傷兩種模型證實，ERβ活化能夠顯著促進黏膜愈合，其機制可概括為：ERβ抑制支鏈氨基酸轉(zhuǎn)運，增強結(jié)腸上皮細(xì)胞自噬并激活黏著斑激酶，加速黏著斑周轉(zhuǎn)和結(jié)腸上皮細(xì)胞遷移，最終加速黏膜愈合。此外，ERβ激動劑與UC一線治療藥物5-氨基水楊酸聯(lián)用后，顯著增強后者的療效，這一發(fā)現(xiàn)有望推動UC治療新策略的開發(fā)。相關(guān)工作以“Facilitation of mucosal healing by estrogen receptor β in ulcerative colitis through suppression of branched-chain amino acid transport and subsequent triggering of autophagy in colonic epithelial cells”為題發(fā)表在Acta Pharmaceutica Sinica B上，中藥學(xué)院博士研究生郭一磊和祝艷榮為本論文的共同第一作者，戴岳教授和夏玉鳳教授為共同通訊作者，中國藥科大學(xué)為唯一通訊單位。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.11.014
ERβ活化促進結(jié)腸黏膜愈合的機制示意圖
另一方面，細(xì)胞因子-趨化因子網(wǎng)絡(luò)在IBD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，靶向細(xì)胞因子、趨化因子及其相關(guān)受體的藥物在誘導(dǎo)和維持IBD緩解中顯示明確的療效。ERβ活化可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，提示其可能對IBD狀態(tài)下細(xì)胞因子-趨化因子網(wǎng)絡(luò)具有調(diào)控作用。
研究團隊首次報道，UC患者結(jié)腸組織中ERβ表達(dá)水平與IL-1β含量呈負(fù)性相關(guān)，ERβ活化抑制結(jié)腸組織IL-1β產(chǎn)生的主要效應(yīng)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，其機制可概括為：ERβ活化下調(diào)巨噬細(xì)胞鈣敏感蛋白CaSR表達(dá)，降低胞內(nèi)鈣水平，阻遏NLRP3炎癥小體組裝，抑制IL-1β產(chǎn)生。相關(guān)工作以“Estrogen receptor β activation alleviates inflammatory bowel disease by suppressing NLRP3-dependent IL-1β production in macrophages via downregulation of intracellular calcium level”為題發(fā)表在Journal of Advanced Research上，中藥學(xué)院博士研究生祝艷榮和郭一磊為本論文的共同第一作者，中藥學(xué)院戴岳教授和魏志鳳副教授為共同通訊作者，中國藥科大學(xué)為唯一通訊單位。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.06.004
ERβ活化抑制IBD狀態(tài)下結(jié)腸巨噬細(xì)胞IL-1β產(chǎn)生的機制示意圖
以上研究得到了國家自然科學(xué)基金（No. 82073861, 82174049）和中國藥科大學(xué)“雙一流”學(xué)科創(chuàng)新團隊建設(shè)項目（CPU2022QZ31）的資助。
（供稿單位：中藥學(xué)院，撰寫人：張文杰，審稿人：劉帆、吳旻玥）