近日，我校藥學(xué)院徐盛濤副教授、蘇志桂教授和徐進(jìn)宜教授在共識(shí)權(quán)威期刊Angewandte ChemieInternational Edition（IF:16.1）上發(fā)表了題為“In Vivo Self-Assembly of PROTACs by Bioorthogonal Chemistry for Precision Cancer Therapy”的最新研究成果。2024屆博士畢業(yè)生、博士后謝紹文、2024級(jí)博士生朱靜杰、2022級(jí)碩士生彭依晗為本文的共同第一作者，徐盛濤副教授、蘇志桂教授和徐進(jìn)宜教授為本文的共同通訊作者。中國(guó)藥科大學(xué)為該論文唯一通訊單位。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）是靶向蛋白降解領(lǐng)域的有力工具，盡管其已進(jìn)入臨床階段，但現(xiàn)有技術(shù)在系統(tǒng)毒性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及高濃度下的“鉤效應(yīng)”等方面存在諸多挑戰(zhàn)。針對(duì)這些科學(xué)問(wèn)題，該研究首次提出一種基于生物正交化學(xué)反應(yīng)的“體內(nèi)點(diǎn)擊組裝 PROTACs”（Nano-CLIPTACs）策略，成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤特異性靶標(biāo)蛋白的高效降解。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了系列PROTACs小分子前體，通過(guò)“逆電子需求型狄爾斯–阿爾德（IEDDA）”反應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境內(nèi)原位組裝形成功能性 PROTACs。同時(shí)，采用修飾整合素αvβ3的脂質(zhì)體靶向遞送系統(tǒng)，分別遞送PROTACs小分子前體至腫瘤區(qū)域，避免體內(nèi)循環(huán)中過(guò)早反應(yīng)同時(shí)提高其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的富集效率。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證顯示，該策略成功實(shí)現(xiàn)了靶向降解非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵靶點(diǎn)ALK蛋白，克服了傳統(tǒng) PROTACs的“鉤效應(yīng)”，并顯著提升了腫瘤抑制率及治療安全性。Nano-CLIPTACs策略作為一項(xiàng)突破性創(chuàng)新，為PROTACs的臨床轉(zhuǎn)化和腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新思路與新技術(shù)。

上述工作得到了國(guó)家高層次青年人才支持計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省研究生科研與實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目、中國(guó)藥科大學(xué)雙一流建設(shè)項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202421713

Nano-CLIPTACs的構(gòu)建及治療原理

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫(xiě)人：劉華，審稿人：劉帆、鄭詩(shī)翌）