近日，我校生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡慶華團隊在藥學(xué)學(xué)科頂尖期刊Pharmacology & Therapeutics發(fā)表了題為Attributes novel drug candidate: Constitutive GPCR signal bias mediated by purinergic receptors的相關(guān)綜述。我校2022級博士生尹力、2023級碩士生倪可馨為共同第一作者，我校胡慶華教授和周夢澤助理研究員為共同通訊作者，中國藥科大學(xué)為第一通訊單位。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）能夠通過G蛋白依賴性或非依賴性途徑傳遞信號，這是由于受體和配體的構(gòu)象變化，這一現(xiàn)象被稱為偏向性信號傳導(dǎo)。這一概念認(rèn)為，配體在受體激活后可以選擇性地激活特定的信號通路，從而促進下游信號沿著優(yōu)先的通路傳導(dǎo)。偏向性激動作用使得開發(fā)能夠優(yōu)先激活治療相關(guān)信號通路的配體成為可能，同時減少靶向相關(guān)的不良反應(yīng)。作為一類位于細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體，腺苷和P2Y受體的嘌呤能信號調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)及其在臨床中的應(yīng)用取得了顯著進展。然而，許多針對嘌呤能受體的臨床前藥物候選物由于療效有限和/或嚴(yán)重的靶向不良反應(yīng)而在臨床試驗中失敗。為了克服將配體轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用時通常遇到的關(guān)鍵障礙，新的研究重點轉(zhuǎn)向通過外源性激動劑/拮抗劑和別構(gòu)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)嘌呤能受體功能，以利用偏向性激動作用。

該文從嘌呤能GPCRs和偏向性配體的構(gòu)象變化角度對嘌呤能偏向性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究進展進行綜述，介紹了嘌呤能受體的分類，并詳細(xì)描述了其功能特點，特別是在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中的作用。詳細(xì)討論了嘌呤受體GPCRs的結(jié)構(gòu)特征以及其激活機制，包括跨膜結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化以及與G蛋白的耦合過程。對嘌呤能GPCRs的激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制進行了深入探討，強調(diào)了偏向性信號傳導(dǎo)的重要性，并討論了在藥物開發(fā)中，嘌呤能受體上具有治療相關(guān)性的偏向性激動/抑制作用（圖1）。

圖 1.嘌呤能 GPCR 的結(jié)構(gòu)與其偏向性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)聯(lián)

這項工作得到了國家自然科學(xué)基金 （No.82304506，82373887，82373725），中國博士后科學(xué)基金 （2022M723513）的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2025.108802

（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、藥學(xué)院，撰寫人：姚嘉儀，審稿人：劉帆）