近日，國際權(quán)威期刊Hepatology（IF：17.425）在線發(fā)表了中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院楊勇教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Therapeutic Targeting of Hepatic ACSL4 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis in Mice”。段靜靜、王卓和博士研究生段然為本文的共同第一作者，楊勇教授和陳真教授為本文通訊作者，中國藥科大學(xué)為本文唯一通訊單位。

目前非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成為全球公認(rèn)的第一大慢性肝病，是日益增長的肝硬化和肝癌的重要原因。由于生活方式調(diào)整和減肥手術(shù)在NAFLD治療領(lǐng)域的局限性，NAFLD領(lǐng)域藥物開發(fā)仍然被寄予厚望。雖然NASH藥物可供選擇的靶點(diǎn)很多，眾多研發(fā)企業(yè)也一直在努力，但目前仍沒有任何一個(gè)靶點(diǎn)在臨床試驗(yàn)中取得令人振奮的結(jié)果。2020年3月Saroglitazar獲得印度藥品管理總局批準(zhǔn)用于治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎患者。作為全球首款也是唯一一款被批準(zhǔn)用于NASH治療的藥物，Saroglitazar的上市打破了NASH無藥可用的局面，但其療效還有待市場的進(jìn)一步驗(yàn)證。楊勇教授課題組一直以來致力于肝臟病領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化工作，近期數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)一個(gè)新靶點(diǎn)并借助大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)，從目前已上市藥物中篩選得到了一個(gè)小分子抑制劑，該發(fā)現(xiàn)有望加速NAFLD藥物研發(fā)。

該研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，NAFLD 患者的肝臟 ACSL4 水平升高，并在多種飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型中證明了肝臟特異性敲除ACSL4可以明顯改善NAFLD主要病理特征。在此基礎(chǔ)上，研究人員借助大數(shù)據(jù)和人工智能超算技術(shù)從目前已上市藥物中篩選得到了一個(gè)小分子抑制劑抑制abemaciclib。Abemaciclib于 2017 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療激素受體陽性和 HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在NAFLD中的作用尚不清楚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，abemaciclib與ACSL4的分子對(duì)接分?jǐn)?shù)及親和力均優(yōu)于已知的ACSL4抑制劑troglitazone、pioglitazone以及rosiglitazone。在多個(gè)飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型中低劑量的abemaciclib可明顯改善NAFLD主要病理特征。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ACSL4可通過TGF-β1/Smad3/PGC1α軸調(diào)控脂肪酸代謝。抑制ACSL4 表達(dá)促進(jìn)了線粒體呼吸，從而增強(qiáng)了肝細(xì)胞介導(dǎo)脂肪酸 β-氧化的能力，并通過上調(diào) PGC1α來減少脂質(zhì)積累。該研究提示ACSL4可能是NAFLD潛在治療靶點(diǎn)，并闡明abemaciclib作為ACSL4抑制劑在NAFLD中的潛在應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也拓展了以促進(jìn)脂肪酸氧化為手段的非酒精性脂肪性肝病藥物研發(fā)思路，為abemaciclib在NAFLD中的應(yīng)用及適應(yīng)癥拓展提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技重大專項(xiàng)新藥創(chuàng)制、重大研究計(jì)劃和 “雙一流”建設(shè)項(xiàng)目等資助。

文章鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32148

（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，科學(xué)技術(shù)處，撰寫人：何聿嫻，王浩）