近日，權(quán)威期刊Advanced Functional Materials在線發(fā)表了我校理學(xué)院鐘文英教授團隊的最新研究成果“Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine”。鐘文英教授和徐克明副研究員為本文的共同通訊作者，課題組2018級博士生吳燦為本文第一作者，中國藥科大學(xué)為本文唯一通訊單位。論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202104418。

腫瘤微環(huán)境中存在多種高表達(dá)的生物酶，這些酶對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。由于廣泛存在于癌細(xì)胞的多個細(xì)胞器，它們往往無法被小分子藥物精準(zhǔn)靶向。近年來，利用生物酶來調(diào)控超分子自組裝，構(gòu)建水凝膠載藥體系，是腫瘤診療的新策略之一。其中，酶促自組裝（Enzyme-Instructed Self-Assembly）可利用癌細(xì)胞高表達(dá)的堿性磷酸酶或其他蛋白酶，觸發(fā)多肽小分子自組裝形成納米纖維，進而選擇性殺死癌細(xì)胞。由于自組裝多肽分子具有良好的靶向性和生物相容性，這類超分子水凝膠在腫瘤診療上備受關(guān)注。

鑒于此，該團隊設(shè)計了一種具有三酶響應(yīng)性的自組裝多肽分子LND-1p-ES，用于藥物氯尼達(dá)明（Lonidamine，簡稱LND）的無載體遞送。LND-1p-ES主要組成部分有：（i）LND作為頭基，既可增強多肽的自組裝能力，又能在胞內(nèi)蛋白酶作用下緩慢釋放純藥；（ii）Gly-Phe-Phe-Tyr序列，用于增強多肽序列的自組裝能力；（iii）磷酸化酪氨酸部分，作為堿性磷酸酶（ALP）的底物；（iv）琥珀酸單酯部分，作為酯酶（CES）的底物。由于ALP位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，而CES主要位于細(xì)胞質(zhì)，因此癌細(xì)胞高表達(dá)的ALP和CES可對LND-1p-ES的胞內(nèi)自組裝進行時空調(diào)控。細(xì)胞膜表面的ALP首先催化LND-1p-ES轉(zhuǎn)化為LND-1-ES，觸發(fā)初級自組裝。之后，LND-1p-ES/LND-1-ES進入細(xì)胞質(zhì)，在胞內(nèi)ALP和CES共同作用下轉(zhuǎn)化為凝膠因子LND-1-OH。后者在細(xì)胞內(nèi)形成致密的納米纖維網(wǎng)絡(luò)，不僅能干擾肌動蛋白的組裝、提高癌細(xì)胞的ROS水平，還可作為藥物儲庫，在胞內(nèi)蛋白酶的作用下緩慢釋放LND，通過破壞線粒體功能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

該研究的主要創(chuàng)新點：設(shè)計的LND-1p- ES分子集藥物與載體于一體，并利用三酶時空調(diào)控其自組裝過程，將LND前藥選擇性遞送至癌細(xì)胞。與LND純藥、單酶響應(yīng)性或無響應(yīng)性對照水凝膠相比，LND-1p-ES水凝膠治療組的體內(nèi)外抗癌效果顯著。此外，LND-1p-ES水凝膠在注射部位刺激性小，對小鼠主要器官的形貌無明顯影響，表現(xiàn)出具有良好的生物相容性。該研究利用癌細(xì)胞高表達(dá)的多種生物酶來增強氯尼達(dá)明的抗癌效果，為多肽納米材料的構(gòu)建和藥物遞送提供了一種通用策略。未來，可利用病灶部位存在的其他信號分子，調(diào)控多肽-藥物偶聯(lián)分子的自組裝行為，在疾病靶向的功能性軟材料的開發(fā)上具有良好的應(yīng)用前景。

該研究工作獲得國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：51973234，21775165），江蘇省基礎(chǔ)研究計劃面上項目（編號：BK20191326）和中國藥科大學(xué)雙一流學(xué)科高原項目（編號：CPU2018GY25）等資助。

（供稿單位：理學(xué)院，撰寫人：徐克明，審稿人：吳旻玥）