近日，權(quán)威期刊Proceedings of National Academy of Sciences在線發(fā)表了我校生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王琛教授團(tuán)隊(duì)的最新科研成果——“STING inhibitors target the cyclic dinucleotide binding pocket”。課題組成員博士后洪澤，碩士研究生梅家豪和博士后李晨輝為文章的共同第一作者，王琛教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Judy Lieberman教授為本文的共同通訊作者。

固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗病原微生物入侵的第一道防線，能激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫共同清除入侵的病原體，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。 胞漿DNA 介導(dǎo)的 cGAS-STING 固有免疫信號(hào)通路的激活在機(jī)體抵抗 DNA 病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等多種病原體中發(fā)揮著重要的作用。然而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，STING 信號(hào)通路的異常激活促進(jìn)無(wú)菌性炎癥疾病包括自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂疾病和癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此開發(fā)靶向 STING 蛋白的小分子抑制劑或激動(dòng)劑，具有重要的基礎(chǔ)研究意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值 。

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向STING蛋白的化合物篩選和生物活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)小分子SN-011，及其同一骨架的小分子衍生物均具有強(qiáng)效的靶向STING信號(hào)通路的抑制作用。機(jī)制研究進(jìn)一步證實(shí)小分子SN-011能特異性結(jié)合在STING蛋白與其內(nèi)源性配體分子2’3’-cGAMP結(jié)合的口袋內(nèi)。

嬰兒期發(fā)生的 STING 相關(guān)的血管樣病變 (STING-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI)是由于編碼 STING 蛋白的基因 TMEM173突變導(dǎo)致STING蛋白異常激活引起的罕見(jiàn)自身免疫疾病。在過(guò)表達(dá)STING相關(guān)的突變體的細(xì)胞內(nèi)，SN-011能顯著抑制下游過(guò)度激活的免疫和炎癥細(xì)胞因子。在Aicardi-Goutières syndrome 的小鼠疾病模型（Trex1^-/-）中，SN-011能顯著改善小鼠多組織器官的免疫損傷，且延長(zhǎng)疾病小鼠的生存時(shí)間。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)STING蛋白的異常激活與神經(jīng)退行性疾病，代謝紊亂疾病和心腦血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。因此，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的STING小分子抑制劑SN-011不僅可以作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，更具有廣泛的應(yīng)用前景。

該研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)藥科大學(xué)雙一流學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、江蘇省雙創(chuàng)團(tuán)隊(duì)和天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究課題等資助。中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院孫宏斌教授，余文穎教授和中科院巴斯德所劉星教授亦對(duì)本研究做出了重要的貢獻(xiàn)。

（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，撰寫人：洪澤）