近日，國(guó)際權(quán)威期刊Molecular Cancer（IF：27.401）在線發(fā)表了中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院丁選勝教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Cholesterol promotes EGFR-TKIs resistance in NSCLC by inducing EGFR/Src/Erk/SP1 signaling-mediated ERRα re-expression”。丁選勝教授和廣州醫(yī)科大學(xué)張建業(yè)教授為本文通訊作者，課題組成員潘珍珍、王凱和王喜鳥(niǎo)為本文的共同第一作者，我校為本文第一通訊單位。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌的全球發(fā)病率和死亡率為惡性腫瘤之首。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有病例的85%。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是我國(guó)NSCLC患者最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，以EGFR為靶點(diǎn)研發(fā)的藥物已成為臨床治療NSCLC的重要手段，且療效尚佳。然而，基于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的獲得性耐藥限制了其臨床應(yīng)用。因此，如何應(yīng)對(duì)耐藥性的發(fā)生發(fā)展已成為EGFR-TKIs用于晚期NSCLC治療的關(guān)鍵性挑戰(zhàn)，對(duì)耐藥機(jī)制的深入研究有助于新的生物標(biāo)志物和藥物治療的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而推進(jìn)新藥研發(fā)和制定聯(lián)合治療策略。

膽固醇與EGFR-TKIs耐藥的相關(guān)性一直是本課題組的重點(diǎn)研究方向。前期研究發(fā)現(xiàn)對(duì)吉非替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞具有胞內(nèi)總膽固醇水平升高的特點(diǎn)，然而研究還未系統(tǒng)揭示膽固醇增多的現(xiàn)象是否普遍存在于吉非替尼和奧希替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞中，且高膽固醇水平與EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制的關(guān)系也尚不明確。因此，課題組圍繞上述關(guān)鍵問(wèn)題繼續(xù)展開(kāi)研究。

研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇水平升高是存在于吉非替尼和奧希替尼耐藥細(xì)胞的普遍現(xiàn)象，并且升高的膽固醇在脂質(zhì)筏累積，能夠通過(guò)激活EGFR/ Src/Erk信號(hào)軸介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SP1發(fā)生核轉(zhuǎn)位，SP1直接與雌激素相關(guān)受體α（ERRα）啟動(dòng)子結(jié)合，使其在EGFR-TKIs存在的情況下發(fā)生轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而產(chǎn)生EGFR-TKIs的獲得性耐藥。該研究結(jié)果表明膽固醇/EGFR/Src/Erk/SP1軸介導(dǎo)的ERRα表達(dá)促進(jìn)了EGFR-TKIs耐藥癌細(xì)胞的存活。此外，該研究還證明了降低膽固醇和下調(diào) ERRα 有望成為 NSCLC 的有效輔助治療手段。

文章鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01547-3

膽固醇促進(jìn)EGFR-TKIs耐藥分子機(jī)制

（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，撰寫人：何聿嫻，審稿人：吳旻玥）