近日，國(guó)際著名期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）在線發(fā)表了我校理學(xué)院張曉進(jìn)教授課題組題為“A Carbon-Carbon Bond Cleavage–Based Prodrug Activation Strategy Applied to β-Lapachone for Cancer-Specific Targeting”的最新研究成果。博士研究生龔琪杰為本論文的第一作者，張曉進(jìn)教授為本文的獨(dú)立通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文的唯一作者及通訊單位。

前藥是藥物分子設(shè)計(jì)的重要策略。現(xiàn)有前藥策略往往是通過(guò)“碳-雜鍵”（如C-O、C-N鍵）化學(xué)修飾來(lái)屏蔽原藥結(jié)構(gòu)中的羥基、羧基、氨基等活性基團(tuán)，所形成的前藥分子可在體內(nèi)經(jīng)“碳-雜鍵”斷裂釋放原藥而發(fā)揮藥效。鄰醌類抗腫瘤藥物的“鄰醌”結(jié)構(gòu)既是藥效基團(tuán)，又是介導(dǎo)副作用的毒性基團(tuán)。由于“鄰醌”結(jié)構(gòu)中缺乏上述可修飾基團(tuán)，難以通過(guò)常規(guī)手段設(shè)計(jì)化學(xué)穩(wěn)定的前藥分子。

本研究發(fā)展了一種基于“C-C鍵”斷裂的前藥設(shè)計(jì)策略：通過(guò)“C-C鍵”化學(xué)修飾來(lái)穩(wěn)定屏蔽“鄰醌”活性基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成獲得α-羥基酮結(jié)構(gòu)的前藥分子；該前藥分子還含有苯硼酸結(jié)構(gòu)的ROS響應(yīng)基團(tuán)，可在腫瘤組織高水平ROS觸發(fā)下，通過(guò)基于1,6-消除的“C-C鍵”斷裂及快速氧化級(jí)聯(lián)過(guò)程，選擇性在腫瘤組織中釋放鄰醌類抗腫瘤藥物。密度泛函理論(DFT)計(jì)算表明，關(guān)鍵的C-C鍵斷裂釋藥步驟的活化能僅為8.3 kcal/mol，可在生理?xiàng)l件下快速釋藥，其驅(qū)動(dòng)力可能源自產(chǎn)物的芳構(gòu)化效應(yīng)。作者將該前藥策略應(yīng)用于多個(gè)鄰醌類抗腫瘤天然產(chǎn)物，代表性的β-lap前藥分子具有良好體內(nèi)抗胰腺癌藥效，且在810 mg/kg劑量下對(duì)正常組織無(wú)明顯毒副作用，安全性顯著優(yōu)于原藥（LD50 = 115.8 mg/kg）。該研究發(fā)展的基于C-C鍵斷裂的前藥策略，為鄰醌類藥物的前藥設(shè)計(jì)、改善安全性等提供了新方法與新思路。

圖1 基于“C-C鍵”斷裂的鄰醌前藥設(shè)計(jì)策略

該研究工作得到江蘇省杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國(guó)藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃等資助以及江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202210001

（供稿單位：理學(xué)院，撰寫人：王亞茹，審稿人：黃欣、鄭詩(shī)翌）